McMahon G. et al. N Engl J Med 2007; 357:1759-1761 Werkingsprofiel insuline McMahon G. et al. N Engl J Med 2007; 357:1759-1761 Schematische weergave werkingsprofiel verschillende insulinepreparaten
BASAAL PLUS insulinetherapie bij diabetes mellitus type 2 De volgende stap als basale insuline + orale medicatie niet meer voldoende is
Inhoud
‘Glycemic memory’ UKPDS DCCT/EDIC ADVANCE en ACCORD ADA/EASD consensus statement Het basaal PLUS concept Klinische studie met het basaal PLUS concept De OPAL studie
pancreas Insuline effect Vetweefsel (grote adipocyten) vrije vetzuren (FFA) ontstekings-factoren (TNF, IL-6, etc) adiponectine INSULINE Hyperinsulinemie Insuline deficiëntie spierweefsel Glucose opname Insuline resistentie lever Glucose afgifte glucosetoxiciteit Hyperglycemie inflammatie Insuline gevoeligheid
Schematische weergave van de processen die een rol spelen bij het ontwikkelen van hyperglycemie bij diabetes mellitus type 2. Door nog onvoldoende verklaarde endocriene en inflammatoire veranderingen in het abdominale vetweefsel leidt abdominale obesitas tot insulineresistentie. Het abdominale vet verandert van structuur (toename grootte van adipocyten) en functie, waardoor het abdominale vetweefsel van een inerte opslagplaats voor energie verandert in een actief endocrien orgaan. De ontstekingsfactoren die hierbij vrijkomen zorgen, tezamen met een verminderde adiponectine productie, voor een verminderde insuline gevoeligheid insulineresistentie In eerste instantie vangt de pancreas deze insulineresistentie op door een verhoogde insulinesecretie hyperinsulinemie. Op deze manier wordt de insulineresistentie primair gecompenseerd. Op een gegeven moment is de pancreas niet meer in staat om in de extra vraag naar insuline te voorzien, met als gevolg een geleidelijke (onomkeerbare) achteruitgang van de insulinesecretie over de tijd insulinedeficiëntie. Beide processen (insulineresistentie en insulinedeficiëntie) leiden uiteindelijk tot een verhoging van de bloedglucoseconcentratie hyperglycemie. Deze verhoogde bloedglucoseconcentratie leidt vervolgens weer tot een verdere verslechtering van de functionaliteit van de bètacellen glucosetoxiciteit. Hierdoor ontstaat een neerwaartse spiraal die leidt tot een verdere deregulatie van de glucosehomeostase.
Genetisch:1,2 Insulinedeficiëntie ↓ bèta-cel functie → ↓ insulinesecretie 350 300 250 200 150 100 50 Insuline level Insulineresistentie Afname beta-cel functie 250 200 150 100 50 0 Relatieve beta-cel functie (%) Nuchtere glycemie Post-prandiale glycemie Glucose (mmol/ltr Obesitas IGT Diabetes Ongecontroleerde hyperglycemie Verkregen:1,2 Insulineresistentie ↑ hepatische glucose productie ↓ glucose opname perifere weefsels DIAGNOSE Jaar -10 -5 0 5 10 15 20 25 30 Klinische complicaties MICRO ↑ MACRO ↑ Verstoorde glucose homeostase: diabetes mellitus type 2 1. Gerich J. Mayo Clin Proc 2003;78:447–56; 2. Weyer C, et al. J Clin Invest 1999;104:787–94 Aangepast naar: Type 2 Diabetes BASICS. Minneapolis, Minn: International Diabetes Center, 2000
Schematische weergave van de processen die optreden bij diabetes mellitus type 2. De middelste figuur geeft aan wat er gebeurt op het niveau van de pancreas: er is een toename van insulineresistentie (meestal als gevolg van een verhoogd lichaamsgewicht of BMI). Als reactie hierop (om dit te compenseren) gaat de pancreas meer insuline aanmaken: de insulinesecretie neemt toe. Op deze manier wordt de insulineresistentie gecompenseerd, met als gevolg dat de bloedglucose toch goed onder controle blijft (zoals weergegeven in de bovenste figuur). Op een gegeven moment is de pancreas niet meer in staat om in de extra vraag naar insuline te voorzien, met als gevolg een geleidelijke (maar onomkeerbare) achteruitgang van de insulinesecretie. Dit betekent dus dat uiteindelijk ook de type 2 patiënt volledig insulineafhankelijk wordt. De verminderde insulinesecretie leidt tot een verstoring van de glucosehuishouding. Eerst loopt de prandiale bloed/plasma glucosewaarde op, later gevolgd door de nuchtere. Als deze waarden een bepaald punt overschrijden, leidt dit tot klachten en (dus) tot de diagnose diabetes mellitus. Zonder adequate behandeling zullen de glucosewaarden blijven oplopen, met alle gevolgen voor de micro- en macrovasculaire complicaties van dien. Hierbij is het belangrijk te bedenken dat de macrovasculaire complicaties veelal jaren eerder ontstaan en al (te) ver gevorderd kunnen zijn op het moment dat met adequate medicamenteuze interventies wordt gestart. 1. Gerich JE
Behandeldoel: FPG < 15 mmol/L Standaard Behandeldoel: FPG < 6 mmol/L Intensief Eindpunten: Elk diabetesgerelateerd eindpunt, diabetesgerelateerde sterfte, alle sterfte, myocard infarct, beroerte, perifeer arterieel vaatlijden, microvasculaire complicaties) Gerandomiseerde fase (10 jr) 3227 patiënten follow-up HbA1c 7,9% resp 8,5% FPG 8,9 resp 9,9 mmol/L Effect van intensieve behandeling bij Diabetes Mellitus type 2 (DMT2) Intensieve behandeling: UKPDS Intensief Intensief Follow-up 10 jaar (gem. 17 jr) Holman et al. N Engl J Med 2008; 359:1577-1589
Eerdere publicaties van de UKPDS studie hebben aangetoond dat intensieve glycemische controle bij nieuw gediagnosticeerde patiënten met DMT2 leidt tot een significante risicoreductie op het ontwikkelen van microvasculaire complicaties (zoals een reductie van 25% voor het risico op retinopathie) en een trend naar een risicoreductie op macrovasculaire complicaties.1 In september 2008 is de follow-up studie van de UKPDS gepubliceerd.2 Na beëindiging van de interventiestudie op 30 september 1997, was het de bedoeling alle patiënten nog 10 jaar extra te volgen in de follow-up studie. Bij aanvang van deze follow-up periode was de uitgangswaarde van het HbA1c in de internsief behandelde groep lager dan in de conventionele groep: 7,9% versus 8,5%. Datzelfde geldt voor de uitgangswaarde voor de nuchtere plasmaglucose waarde: 8,9 mmol/L versus 9,9 mmol/L.2 Tijdens de follow-up periode werden alle patiënten behandeld volgens de dan geldende richtlijnen en behandeldoelen. Gedurende de eerste 5 jaar van de follow-up werden de patiënten jaarlijks gezien, daarna via vragenlijsten. 2 UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998;352:837-853. Holman R.R., et al. 10-Year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 359:1577-1589.
Effect van intensieve behandeling bij Diabetes mellitus type 2
Intensieve behandeling: UKPDS 10 9 8 7 1997 1998 1999 2000 2001 2002 P = 0.01 Geglycosileerd Hemoglobine (%) 0 P = 0.14 P = 0.82 P = 0.84 P = 0.99 P = 0.71 Conventionele therapie Sulfonylureum–insuline Holman et al. N Engl J Med 2008; 359:1577-1589
Het verschil in interventiestrategie (conventioneel versus intensief) leidt na de gerandomiseerde fase van de UKPDS (1997) tot een significant verschil in HbA1c. Na de gerandomiseerde fase van de studie werden alle patiënten volgens de dan geldende normen behandeld. Dit betekend dat ook voor de oorspronkelijke ‘conventionele groep’ het behandeldoel en de therapie werden verscherpt. Dit heeft tot gevolg dat er gedurende de follow-up periode geen verschil in behandelstrategie meer bestaat tussen de beide groepen en dat het gemiddelde HbA1c na 5 jaar follow-up periode identiek is.1 Holman R.R., et al. 10-Year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 359:1577-1589.
1997 1999 2001 2003 2005 2007 Effect van intensieve behandeling bij Diabetes mellitus type 2 Intensieve behandeling: UKPDS Microvasculaire complicaties Hazard ratio P = 0.01 P = 0.001 Holman et al. N Engl J Med 2008; 359:1577-1589
Het verminderde risico op microvasculaire complicaties uit de oorspronkelijke interventiefase van de UKPDS (1997) blijft ook in de follow-up periode behouden (2007), ondanks het feit dat er in deze 10 jaar follow-up geen verschil in HbA1c meer bestaat.1 Holman R.R., et al. 10-Year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 359:1577-1589.
Holman et al. N Engl J Med 2008; 359:1577-1589
Effect van intensieve behandeling bij Diabetes mellitus type 2 Intensieve behandeling: UKPDS 1.4 1.2 1.0 1.0 0.8 0.6 Myocard infarct P = 0.01 P = 0.001 1997 1999 2001 2003 2005 2007 Hazard ratio
De verbeterde glycemische controle gedurende de gerandomiseerde 10 jaar van de UKPDS geeft een niet significante risicoreductie van 16% op het krijgen van macrovasculaire complicaties (1997). Aan het einde van de 10 jaar follow-up is er echter wel een significante risicoreductie ontstaan op het ontwikkelen van macrovasculaire complicaties (diabetes gerelateerde sterfte, totale sterfte en hartinfarct).1 Blijkbaar is een verschil in glycemische controle in de oorspronkelijke interventiefase van de studie verantwoordelijk voor een risicoreductie 10 jaar later. Dit fenomeen noemen we ‘glycemic memory’ of ‘legacy effect’. Holman R.R., et al. 10-Year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 359:1577-1589.
Holman et al. N Engl J Med 2008; 359:1577-1589
‘Glycemic memory’ Intensieve behandeling: UKPDS 0 5 10 15 20 25 P = 0.01 Jaren na randomisatie 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 ‘Glycemic memory’ ← Verschil in behandeling → Conventionele therapie Sulfonylureum–Insuline ← Identiek in behandeling → Geglycosileerd Hemoglobine (%)
Een mogelijke verklaring voor de ‘glycemic memory’ zou het ontstaan van intracellulaire ‘advanced glycated endproducts’ (AGE) kunnen zijn. De geleidelijke accumulatie van deze ‘advaced glycated endproducts’ speelt een belangrijke rol bij het ontstaan van micro- en macrovasculaire complicaties en is een proces dat niet snel te veranderen is. Aan de ene kant betekent dit dat behaalde winst in glycemische controle zich pas na enkele jaren uitbetaalt in risicoreductie op macrovasculaire complicaties, aan de andere kant betekent dit ook dat (te) laat ingrijpen onvoldoende effect genereert. Met andere woorden: “De eerste klap is een daalder waard”. Wat we in het begin van het ziekteproces laten liggen wat betreft glycemische controle, kan later niet snel meer worden ingehaald. Het is dus zaak om zo snel mogelijk beginnen met het nastreven van strikte glycemische controle. Holman R.R., et al. 10-Year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 359:1577-1589.
Intensieve behandeling: ADVANCE
‘Glycemic memory’ Macrovasculaire events in voorgeschiedenis NEE relatieve risicoreductie 14% (CI [4 – 23]) JA relatieve risicoreductie 4% (CI [–10 – 16]) Microvasculaire events in voorgeschiedenis: NEE relatieve risicoreductie 11% (CI [2 – 19]) JA relatieve risicoreductie 4% (CI [–16 – 21]) Patel et al.N Engl J Med 2008; 358:2560-2572
Dat corrigeren van het lopende ziekteproces moeilijker is dan ingrijpen voordat complicaties zich hebben aangediend, blijkt ook uit de ADVANCE studie.1 Uit een analyse van subgroepen in de ADVANCE studie blijkt dat bij patiënten zonder microvasculaire complicaties in de voorgeschiedenis een strikte glycemische controle leidt tot een significante relatieve risicoreductie van 11% (95% betrouwbaarheidsinterval 2-19%) op het primaire eindpunt (een samenstelling van belangrijke micro- en macrovasculaire events).1 Diezelfde constatering kan worden getrokken wanneer wordt gekeken naar de aan- of afwezigheid van macrovasculaire complicaties Ook uit deze resultaten kunnen we concluderen dat niet te lang moet worden gewacht met het nastreven van een goede glycemische controle en dus niet pas in te grijpen op het moment waarop micro- of macrovasculaire complicaties zich reeds hebben gemanifesteerd. Patel A. et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients in type 2 diabetes. The ADVANCE trial. N Engl J Med 2008; 358:2560-2572.
Intensieve behandeling: ACCORD ‘Glycemic memory’ Intensieve therapie beter 0.6 1.0 1.4 Voorgaand cardiovasculair event Standaard therapie beter Hazard Ratio P waarde 0.04 0.03 Geglycosileerd hemoglobine baseline ≤ 8.0 > 8.0 Totaal Ja Nee Gerstein et al.N Engl J Med 2008; 358:2545-2559
Eenzelfde conclusie kan worden getrokken uit de ACCORD studie.1 Bij patiënten zonder voorafgaand cardiovasculair event of bij patiënten met een baseline HbA1c ≤ 8% geeft strikte glycemische controle een significante risicoreductie wat betreft de primaire parameter. Bij patiënten in een meer vergevorderd stadium van het ziekteproces (aanwezigheid van cardiovasculaire events in het verleden of HbA1c > 8%) is dit positieve effect van een strikte glycemische controle niet meer aan te tonen.1 Gerstein H. et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes study group. N Engl J Med 2008; 358:2545-2559.
Tijd (jaren) 0 100 diagnose HbA1c (%) 5 6 7 8 9 ß-cel functie (%) Leefstijl 1 OAD 2 OAD Insuline + OAD HbA1c ß-cel functie Bewerkt naar: Heine et al. BMJ 2006; 333:1200-1204 Onvoldoende tijdige therapeutische intensivering
Ondanks het bestaan van ‘glycemic memory’ blijkt het in de praktijk moeilijk om de therapie tijdig te intensiveren. De traditionele benadering voor verlaging van het bloedglucose bij patiënten met diabetes mellitus type 2 bestaat uit een opeenvolging van leefstijlinterventie, orale medicatie en een combinatie van orale medicatie en insulinetherapie (met of zonder orale bloedglucoseverlagende middelen). Deze strategie resulteert meestal in steeds terugkerende glycemische deregulering, waarbij het wordt getolereerd dat het HbA1c van de patiënt (ver) boven het behandeldoel ligt alvorens de volgende stap wordt genomen. Dit geleidelijk afbuigen van ´de zaagtand´ naar boven, maakt het steeds lastiger of onmogelijk om de bloedglucosewaarde van de patiënt binnen de normoglycemische range te krijgen. Heine RJ et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes. BMJ 2006; 333:1200-1204
1 2 3 4 5 6 0 Tijd tot start insulinetherapie (jaren) 20 40 60 80 100 0 Percentage patiënten zonder insulinetherapie (%) HbA1c ≥ 8% HbA1c ≥ 9% Uitstel insulinetherapie Rubino et al. Diabet Med 2007; 24:1412-1418
Dat het tijdig intensiveren van de therapie in de dagelijkse praktijk in veel gevallen niet gebeurt, blijkt ondermeer uit deze recente retrospectieve cohortanalyse met behulp van de THIN database (The Health Improvement Network) in de UK. Hierin werd aangetoond dat 50% van de patiënten met diabetes type 2, die onvoldoende onder controle waren op hun bestaande orale bloedglucose verlagende medicatie (bepaald door een HbA1c > 8%), pas na 4,9 jaar startte met insulinetherapie. Zelfs als de definitie van glycemische deregulatie wordt opgerekt naar een HbA1c grens van 9% blijft 50% van de patiënten gemiddeld gedurende 4,2 jaar onvoldoende onder controle voordat insulinetherapie wordt geïnitieerd. Opvallend was dat dit uitstel van insulinetherapie onafhankelijk was van de aan- of afwezigheid van microvasculaire complicaties. De winst in de vermindering van het aantal complicaties zat vooral in een reductie van het aantal microvasculaire events 14% (p=0,01). A. Rubino et al. Delayed initiation of subcutaneous insulin therapy after failure of oral glucose-lowering agents in patients with Type 2 diabetes: a population-based analysis in the UK. Diabetic Medicine 24 (12) , 1412–1418.
‘Glycemic memory’ UKPDS DCCT/EDIC ADVANCE en ACCORD ADA/EASD consensus statement Het basaal PLUS concept Klinische studie met het basaal PLUS concept De OPAL studie
Inhoud Patel et al.N Engl J Med 2008; 358:2560-2572
Early addition of insulin therapy in patients who do not meet target goals
ADA/EASD consensus statement Pleidooi voor vroeg inzetten insulinetherapie Nathan DM, et al. Diabetologia 2009; 52:17-30. Lower levels of glycaemia at the time of initial therapy are associated with lower A1C levels over time and decreased long-term complications
Mede op basis van landmark studies zoals de UKPDS, als hiervoor beschreven, pleit de recent verschenen ADA/EASD consensus statement ook voor het vroegtijdig inzetten van insulinetherapie om maar zo vroeg mogelijk effectief in te kunnen grijpen in het ziekteproces.1 Nathan D.M., et al. Medical management of hyperglycaemia in type 2 diabetes mellitus: a consensus algorithm for the initiation and ajustment of therapy. Diabetologia 2009; 52:17-30.
Sulfonylurea 1.0-2.0 Rapidly effective Tier 1: well-validated core Step 1: initial therapy Lifestyle to decrease weight and increase activity 1.0-2.0 1.0-2.0 1.5-3.5 Metformin Step 2: additional therapy Insulin Broad benefits Weight neutral No dose limit, rapidly effective, improved lipid profile Insufficient for most within first year GI side effects, contraindicated with renal insufficiency One to four injections daily, monitoring, weight gain, hypoglycemia, analogues are expensive Weight gain, hypoglycemia (especially with glibenclamide or chlorpropamide) TZDs GLP-1 agonists 0.5-1.4 0.5-1.0 Improved lipid profile (pioglitazone), potential decrease in MI (pioglitazone) Weight loss Fluid retention, CHF, weight gain, bone fractures, expensive, potential increase in MI (rosiglitazone) Two injections daily, frequent GI side effects, long-term safety not established, expensive DPP-4 inhibitor 0.5-0.8 Weight neutral Long term safety not established, expensive Indeling medicatie volgens ADA/EASD Tier 2: less well validated Other therapies Nathan DM, et al. Diabetologia 2009; 52:17-30.
Op basis van criteria zoals effectiviteit in bloedglucose verlagend effect, veiligheid en verdraagbaarheid, gebruiksgemak, kosten en extraglycemische effecten is in de ADA/EASD consensus statement een onderscheid gemaakt tussen medicatie in Tier 1 (‘well-validated core therapy’) en Tier 2 (‘less well-validated therapy’).1 Andere groepen medicatie, zoals de DPP-4 remmers, zijn niet bij een van deze twee Tiers van voorkeursmedicatie ingedeeld vanwege het mindere of gelijke bloedglucose verlagend effect ten opzichte van medicatie uit Tier 1 of 2 en/of de beperking in klinische data of relatieve kosten.1 Nathan D.M., et al. Medical management of hyperglycaemia in type 2 diabetes mellitus: a consensus algorithm for the initiation and ajustment of therapy. Diabetologia 2009; 52:17-30.
Behandeling DMT2 volgens ADA/EASD
Leefstijl + metformine + SU-derivaat1 Leefstijl + metformine + intensivering insuline Leefstijl + metformine + Pioglitazone Geen hypoglycemie Oedeem/hartfalen, Botverlies Leefstijl + metformine + GLP-1 agonist2 Geen hypoglycemie Misselijkheid/overgeven Tier 1: “well validated core therapies” STAP 1 STAP 2 STAP 3 Tier 2: “less well validated therapies” 1) Sulfonylureumderivaten anders dan glybenclamide (glyburide) of chlorpropamide 2) Onvoldoende klinische ervaring voor vertrouwen over veiligheid Leefstijl + metformine + 1dd basale insuline Bij diagnose: Leefstijladvies + metformine Leefstijl + metformine + Pioglitazone + SU-derivaat1 Leefstijl + metformine + Basale insuline Nathan DM, et al. Diabetologia 2009; 52:17-30.
De interventies uit Tier 1 (‘well-validated core therapies’) vormen de best onderbouwde, meest effectieve en meest kosteneffectieve strategie om de glycemische behandeldoelen te bereiken.1 Het algoritme zoals beschreven in Tier 1 verdient de voorkeur voor de meeste patiënten met diabetes type 2.1 De Tier 1 behandelalgoritme bestaat uit de volgende stappen: STAP 1: leefstijlinterventie + metformine Aangezien bij de meeste patiënten met diabetes type 2 leefstijlinterventie niet instaat zijn een goede glycemische controle te geven of te behouden, wordt aanbevolen na diagnose, gelijktijdig met leefstijlinterventie, te starten met metformine therapie. STAP 2: toevoegen eenmaal daags basale insuline of sulfonylureumderivaat Als leefstijlinterventie en de maximaal getolereerde dosering metformine onvoldoende instaat zijn een goede glycemische controle te geven, dient (binnen 2-3 maanden) een tweede medicatie toegevoegd te worden. Met name bij patiënten met een HbA1c ≥ 8,5% verdient het toevoegen van eenmaal daags basale insuline de voorkeur. STAP 3: starten of intensiveren insulinetherapie Nathan D.M., et al. Medical management of hyperglycaemia in type 2 diabetes mellitus: a consensus algorithm for the initiation and ajustment of therapy. Diabetologia 2009; 52:17-30.
Controleer (dagelijks) nuchter glucose en verhoog de dosering met 2 E per 3 dagen tot titratiedoel van 3,9-7,2 mmol/L
HbA1c 7% Metformine + bewegen / dieet Toevoegen SU goedkoop Toevoegen 10 E middellangwerkend basale insuline ´s avonds of 10 E langwerkend basale insuline ´s ochtends of ´s avonds meest effectief Indien hypo´s dan dosering verlagen Continueer insuline- behandeling Controleer HbA1c elke 3 maanden HbA1c <7% na 2-3 maanden? JA NEE Behandeling DMT2 volgens ADA/EASD Bewerkt naar: Nathan et al. Nathan DM, et al. Diabetologia 2009; 52:17-30. Unlike the other blood glucose-lowering medications, there is no maximum dosis of insulin beyond which a therapeutic effect will not occur. Insulin analogues with longer, nonpeaking profiles decrease the risk of hypoglycemia modestly compared with NPH, and analogues with very short durations of action reduce the risk of hypoglycemia compared with regular insulin
Dit overzichtsschema geeft de consensus weer van de ADA/EASD betreffende de behandeling van type 2 diabetes, gebaseerd op het bereikte HbA1c.1 Als leefstijlinterventie en de maximaal getolereerde dosering metformine onvoldoende instaat zijn een goede glycemische controle te geven, dient (binnen 2-3 maanden) een tweede medicatie toegevoegd te worden. Met name bij patiënten met een HbA1c ≥ 8,5% verdient het toevoegen van eenmaal daags basale insuline de voorkeur.1 Het toevoegen van een basale insuline aan orale bloedglucose verlagende middelen bij patiënten met diabetes mellitus type 2 resulteert in een effectieve behandeling van de basale hyperglycemie. Hierdoor wordt niet alleen de nuchtere bloedglucose genormaliseerd maar worden (indirect) ook de postprandiale glucosepieken aangepakt. Welke basale insuline hierbij de voorkeur verdient, wordt mede bepaald door de mate van hypoglycemie. In tegenstelling tot andere bloedglucose verlagende medicatie is er geen maximale dosering insuline waarboven geen therapeutisch effect meer verwacht mag worden.1 Nathan D.M., et al. Medical management of hyperglycaemia in type 2 diabetes mellitus: a consensus algorithm for the initiation and ajustment of therapy. Diabetologia 2009; 52:17-30.
Normaal HbA1c 5% 15 10 5 Basale hyperglycemie: ± 2% HbA1c Bloedglucose (mmol/L) 06:00 12:00 Postprandiale hyperglycemie: ± 1% HbA1c 18:00 24:00 06:00 Tijd van de dag (uur) Ongecontroleerde hyperglycemie HbA1c 8% Bloedglucose (mmol/L) Normaal HbA1c 5% 15 10 5 06:00 12:00 18:00 24:00 Tijd van de dag (uur) Controle basale hyperglycemie HbA1c 6,5% Waarom starten met een basale insuline? Bewerkt naar: Riddle M. Endocr Pract. 2006; 12:71-79
De rationale achter de voorkeur voor het toevoegen van een basale insuline aan de bestaande orale medicatie, zoals in de ADA/EASD richtlijnen, kan gevonden worden in deze analyse van professor Riddle. Uitgaande van een HbA1c van 5% bij gezonde personen, zal het HbA1c bij ongecontroleerde type 2 patiënten verhoogd zijn tot bijvoorbeeld 8% De verhoging van het HbA1c (in dit geval met 3%) komt met name door een verhoging van de basale hyperglycemie, dus door een verhoogde nuchtere bloedglucose. Hierdoor gaat de patiënt al ongecontroleerd en met een te hoge bloedglucose de dag in, waardoor het gehele glucoseprofiel op een hoger niveau komt te liggen Een mathematische berekening heeft uitgewezen dat ongeveer tweederde van de totale hyperglycemie wordt veroorzaakt door een ongecontroleerde basale hyperglycemie, en een derde door de postprandiale pieken Het is dus zaak eerst de basale hyperglycemie aan te pakken en onder controle te krijgen (eerst dient de nuchtere bloedglucose goed onder controle gebracht te worden). Hierdoor worden de pieken indirect ook aangepakt: het totale glucoseprofiel komt immers op een lager niveau te liggen De mate van glycemische controle van een basale insuline ten opzichte van twee andere insuline regimes (driemaal daags maaltijdinsuline en tweemaal daags gemengde insuline) bij patiënten die onvoldoende onder controle zijn met orale medicatie, is onderzocht in de 4T studie. Riddle M. The Treat-To-Target trial and related studies. Endocr Pract 2006;
McMahon G. et al. N Engl J Med 2007; 357:1759-1761
Werkingsprofiel insuline McMahon G. et al. N Engl J Med 2007; 357:1759-1761 Schematische weergave werkingsprofiel verschillende insulinepreparaten
Schematische weergave van de werkingsprofielen van de verschillende humane en analoge insuline preparaten.1 De basale insulinepreparaten verschillen substantieel in hun farmacodynamisch profiel: Insuline glargine is relatief piekloos en blijkt de langste en meest stabiele werkingsduur te hebben. Insuline detemir heeft een werkingsduur die toeneemt met hogere doseringen. De werkingsduur en de piek van insuline detemir liggen ergens tussen die van insuline glargine en NPH insuline in. NPH insuline heeft een duidelijke piek in het werkingsprofiel en de farmacokinetiek van NPH insuline kan nogal wisselen. McMahon G. et al. Intention to Treat – Initiating Insulin and the 4-T Study. N Engl J Med 2007; 357:1759-1761.
Comments