Estrogeni Sono prodotti dall’ovaio, dalla corteccia surrenale, placenta e testicoli;
Le ovaie sede normale di produzione degli estrogeni, sono sostituite durante
la gravidanza dalla placenta. ipotalamo ipofisi ovaie LH-RH LH FSH progesterone estrogeni * * GnRh
Estrogeni Sono prodotti dall’ovaio, dalla corteccia surrenale, placenta e testicoli;
Le ovaie sede normale di produzione degli estrogeni, sono sostituite durante
la gravidanza dalla placenta. ipotalamo ipofisi ovaie LH-RH LH FSH progesterone estrogeni * * GnRh
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Biosintesi degli estrogeni L’aromatizzazione avviene ad opera del complesso enzimatico costituito dalla proteina
Citocromo P450 e da NADPH-citocromo P450 reduttasi * *
Relazione struttura-attività Fondamentale l’aromaticità dell’anello A e l’OH in C3 e C17b.
Non necessaria la struttura steroidea.
Sostituzioni in C1 riducono l’attività.
Sono tollerate sostituzioni in C2, C4, C11b.
Modificazioni in C17a e C16. * *
Estrogeni semisintetici a struttura steroidea * *
Esteri dell’estradiolo * *
Estrogeni a struttura non steroidea Clorotrianisene * *
Ipotesi di Schuler
La distanza fra le funzioni ossigenate dell’estrone e del dietilstilbestrolo
varia da 10,3 a 12,1 Å.
Sono proposti 2 modelli d’interazione ligando-recettore:
La regione del recettore che lega l’anello D è flessibile;
Una molecola d’acqua colma la differenza nelle distanze O-O * *
Usi clinici degli estrogeni Ipogonadismo primario: carenza di estrogeni dovuta ad insufficienza
primitiva delle ovaie o a menopausa.
Trattamento dei sintomi della menopausa.
Amenorrea e dismenorrea.
In associazione ai progestinici come contraccettivi orali. * *
Antagonisti degli estrogeni
Utilizzati per la terapia del tumore al seno estrogeno-dipendente.
Si dividono in tre categorie principali: Antagonisti “impeded”
Antagonisti trifeniletilenici
Inibitori delle aromatasi * *
Antagonisti “impeded”
Interagiscono con i recettori per gli estrogeni, ma si dissociano troppo rapidamente per dare effetti rilevabili; se presenti in adeguata concentrazione, possono però competere con l’estradiolo ed impedire che esplichi la sua attività. * *
Antagonisti trifeniletilenici:
Formano complessi stabili con i recettori degli estrogeni. La loro struttura è correlabile con gli estrogeni non steroidei.
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Antagonisti trifeniletilenici * *
Inibitori dell’aromatasi
Bloccano la conversione degli androgeni in estrogeni.
Trovano impiego terapeutico nel controllo della funzione riproduttiva e nel trattamento del cancro estrogeno-dipendente. S.A.R.
- I migliori inibitori sono analoghi del sub-strato.
-Solo modeste variazioni sull’anello A e in C-19. * *
Inibitori dell’aromatasi Inibizione selettiva dell’aromatasi in tutti i tessuti.
Sono impiegati nel trattamento del tumore avanzato del seno nelle donne
in postmenopausa dopo terapia con tamoxifene. * *
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