Długoterminowa ocena bezpieczeństwa i skuteczności leków biologicznych w MIZS pod patronatem Polskiego Towarzystwa ReumatologicznegoRADA NAUKOWA: Prof. dr hab. Ewa Tuszkiewicz-Misztal Doc. dr hab. Lidia Rutkowska-Sak Dr med. Jacek Postępski Dr med. Zbigniew Żuber Prof
Długoterminowa ocena bezpieczeństwa i skuteczności leków biologicznych w MIZS pod patronatem Polskiego Towarzystwa Reumatologicznego
RADA NAUKOWA: Prof. dr hab. Ewa Tuszkiewicz-Misztal Doc. dr hab. Lidia Rutkowska-Sak Dr med. Jacek Postępski Dr med. Zbigniew Żuber Prof. dr hab. Witold Tłustochowicz Prof. dr hab. Piotr Wiland SOPOT 17.09.2010
Rejestry leczenia biologicznego
1. Dlaczego powstały i nadal powstają rejestry 2. Istniejące rejestry 3. Po co nam (reumatologom dziecięcym) rejestr 4. Dlaczego rejestr „dziecięcy” powinien być (jest) ważny także dla dorosłych reumatologów SOPOT 17.09.2010
Select Biologic Registries
Denmark DANBIO Argentina GBP Brazil BIOBADABRASIL UK BSRBR France RATIO Germany RABBIT Holland DREAM Italy GISEA LOHREN MONITORNET Mexico BIOBADAMEX Spain BIOBADASER Sweden ARTIS Norway NOR-DMARD Czech Republic ATTRA Switzerland SCQM USA CORRONA SOPOT 17.09.2010
‹#› ‹#›
European registries
Country Name of Registry Details Sweden ARTIS1 STURE (Stockholm) SSATG (Southern Sweden) Nationwide but organised on regional basis No concurrently recruited controls; utilises other RA cohorts for reference UK BSRBR2 National registry powered to detect 2-fold increase in lymphoma in comparison to a DMARD-treated cohort Germany RABBIT3 National registry to describe long-term effectiveness Comparison with conventional DMARDs from national database France RATIO4 Enhanced pharmacovigilance programme Includes reports from hospitals that may prescribe TNFi or manage patients with opportunistic infections or lymphomas Spain BIOBADASER5 National database of RA patients on biologic response modifier therapy Norway NOR-DMARD6 Registry based on DMARD (including TNFi) prescriptions Denmark DANBIO7 Biologics registry Czech Rep ATTRA8 Biologics registry Netherlands DREAM9 (and others) Observational registry of TNF starters Italy GISEA10-11, LOHREN12 Italian multicentre registry Switzerland SCQM13 Longitudinal observational population based cohort study Greece HRBT14 Biologics registry 1. Askling J, et al. Ann Rheum Dis 2006;65:707–12. 2. Hyrich KL, et al. Rheumatology 2008;47:1441–3. 3. Listing J, et al. Arthritis Res Ther 2006;8:R66. 4. Tubach F, et al. Joint Bone Spine 2005;72:456–60. 5. Gomez-Reino JJ, et al. Arthritis Rheum 2003;48:2122–7. 6. Kvien TK, Clin Exp Rheumatol 2005;23(5 Suppl 39):S188–94. 7. Hetland ML. Clin Exp Rh
‹#› ‹#›
SOPOT 17.09.2010
SOPOT 17.09.2010
Conclusion: In a study of lymphoma in 19,591 RA patients over 89,710 person-years of follow up, which included exposure to anti-TNF therapy in 10,815 patients, we did not observe evidence for an increase in the incidence of lymphoma among patients who received anti-TNF therapy Note: The rare fatal T cell hepatosplenic lymphoma has been observed so far only in young patients with inflammatory bowel disease upon treatment with monoclonal anti-TNF antibodies plus azathioprin SOPOT 17.09.2010
‹#›
Dlaczego rejestr u dzieci?
1 . Brak długotrwałych obserwacji bezpieczeństwa stosowanych leków biologicznych w RZS (MIZS) 2. Konieczność wykrywania zdarzeń niepożądanych, także rzadko występujących (neurologicznych, infekcyjnych, rozrostowych)* 3. Próba oceny mechanizmów biologicznych, ocena zaburzeń układu immunologicznego* 4. Potrzeba zgromadzenia danych w dużej – wieloośrodkowej-międzynarodowej skali 4. Pozytywna i pożyteczna współpraca pomiędzy klinicystami a producentami leków a także administracją rządową i ubezpieczycielami (płatnikami) 5. Wzrastająca ilość dzieci leczonych lekami biologicznymi (od 1999 r.) 6. Rosnąca ilość leków biologicznych zarejestrowanych do leczenia dorosłych (w dalszym etapie u dzieci) 7. MIZS to najczęściej występująca u dzieci przewlekła choroba zapalna leczona biologicznie SOPOT 17.09.2010
Dlaczego rejestr u dzieci?
Badania kliniczne przedrejestracyjne służą do osiągnięcia celu jakim jest rejestracja leku. W badaniu klinicznym bierze udział wąska, wyselekcjonowana grupa chorych o w miarę ściśle określonych parametrach, wykluczani są pacjenci z chorobami współistniejącymi W razie pojawiania się odchyleń od protokołu liczba pacjentów (obserwacji) ulega redukcji Zdecydowanym priorytetem jest ocena bezpieczeństwa stosowanego leku biologicznego i ograniczenie do minimum powikłań, szczególnie wzrastającego ryzyka rozwoju nowotworów (zwłaszcza chłoniaków w przypadku stosowania blokerów TNFα) Istotnym ograniczeniem jest czas prowadzenia badania, z góry określony 1. Zink A, et al. Ann Rheum Dis 2009;68: 1240-1246, , 2. Silman A, et al. Ann Rheum Dis 2000;59:419-20 SOPOT 17.09.2010
Dlaczego rejestr u dzieci?
Rejestry służą długotrwałej obserwacji pacjentów w „normalnych warunkach” życiowych, badaniu działania leków oraz oceny ich bezpieczeństwa i skuteczności w codziennej praktyce klinicznej Rejestry dostarczają informacji w trakcie długotrwałej obserwacji w różnych wariantach zastosowanego leczenia oraz w konfrontacji z innymi lekami przy współistniejących chorobach zmiennych warunkach oceny bezpieczeństwa i skuteczności leczenia* *. Geborek P, Saxne T. Rheumatology 2000;39:1159-61 Clinical and epidemiological research Safety and efficacy of combination of etanercept and methotrexate compared to treatment with etanercept only in patients with juvenile idiopathic arthritis (JIA): preliminary data from the German JIA Registry * G Horneff1,2, F De Bock1, I Foeldvari3, H J Girschick4, H Michels5,D Moebius6,H Schmeling2,7, and the German and Austrian Paediatric Rheumatology Collaborative Study Group Ann Rheum Dis 2009;68:519-525 doi:10.1136/ard.2007.087593 SOPOT 17.09.2010
REJESTR - za i przeciw
ZA PRZECIW Duża liczba chorych Brak randomizacji Większa możliwość wykrycia rzadkich powikłań Niejednorodne wskazania do leczenia Rejestracja pacjentów odpowiada praktyce klinicznej Niepełne dane Możliwość prowadzenia różnorodnych obserwacji Możliwość błędnej oceny czynników ryzyka Możliwość długoletniej obserwacji Stronnicza ocena danych Możliwość oceny całokształtu leczenia i przebiegu choroby Wybór grupy referencyjnej Wyniki mogą być użyte do całościowej oceny postępowania i zmiany standardów postępowania Zink A, et al. Ann Rheum Dis 2009;68: 1240-1246. SOPOT 17.09.2010
z MIZS w dorosłość
Badania Packhan i Hall u 246 dorosłych, którzy zachorowali w wieku rozwojowym na MIZS wykazały, że 43,3% z nich ma nadal aktywny proces chorobowy, u 54,4% aktywność wskaźników laboratoryjnych ostrego procesu zapalnego jest podwyższona, u 42,9% stwierdza się ciężki stopień inwalidztwa(*). U 30% chorych z postacią nielicznostawową i zapaleniem błony naczyniowej oka rozwija się jaskra bez współistnienia chorób z grupy spondyloarthropatii. Podobne obserwacje na mniejszej (65 osób) grupie chorych z MIZS w wieku dorosłym przedstawił Zak i współpracownicy(**). * Packham JC, Hall MA. Long-term follow-up of 246 adults with juvenile idiopathic arthritis: functional outcome. Rheumatology (Oxford) 2002; 41: 1428-35 ** Zak M, Pedersen F.K. Juvenile chronic arthritis into adulthood: a long-term follow-up study. Rheumatology 2000; 39: 198-204 SOPOT 17.09.2010
z MIZS w dorosłość
316 chorych – 14,9 lat obserwacji Predyktory złego rokowania: - ↑ OB - symetryczne i aktywne zapalenie stawów - RF IgM + - DR B108, DRB101, HLA-B27 - wczesny początek - płeć żeńska Flato B et al., J Rheumatol, 2003, 2, 386-93 SOPOT 17.09.2010
z MIZS w dorosłość
Zaburzenia wzrostu > 2 SD u: 41% chorych z postacią układową 11% chorych z postacią wielostawową Lokalne zaburzenia wzrastania u chorych z postacią nielicznostawową. - Aktywność choroby nadal u: 50% chorych - Upośledzenie funkcji narządów wewnętrznych u: 30% chorych Minden K, Horm Res, 2009, suppl 1:20-5 SOPOT 17.09.2010
z MIZS w dorosłość MIZS z zajęciem narządu wzroku u dorosłych
57% - zaćma 33% - jaskra 30% - zrosty tylne 13,3% (↓ 15l. choroby) pogorszenie ostrości wzroku 26,7% (↑ 15 l. choroby) 50% - nadal aktywne zmiany zapalne Camuglia JE et al., Ocul Immunol Inflamm, 2009, 5, 330-4 SOPOT 17.09.2010
z MIZS w dorosłość
Śmiertelność chorych dorosłych z mizs była w latach 1960 – 1993 wyższa niż w populacji ogólnej według badań Rochester Epidemiology Project. French AR et all, Arth and Rheum, 2001, 44, 3, 523-527 Śmiertelność chorych z mizs nie uległa zmianie w dobie leczenia biologicznego i jest porównywalna do lat 1992 – 2001 (0,23%) Hashkes PJ et all, Arthritis Rheum, 2010, 62(2), 599-608 SOPOT 17.09.2010
Badanie Lovella
Najdłuższe, 8-letnie obserwacje dotyczące leczenia MIZS ETA przedstawił w kilku doniesieniach Lovell i wsp. Do badania początkowo włączono 69 pacjentów z rozpoznaniem wielostawowego MIZS, którzy niedostatecznie zareagowali na leczenie MTX. Skuteczność leczenia oceniano za pomocą kryteriów poprawy opracowanych przez ACR: Pediatric 30 (Pedi 30), Pedi 50, Pedi 70, Pedi 90, Pedi 100. Bezpieczeństwo terapii oceniano za pomocą rejestracji poważnych zdarzeń niepożądanych (SAE) oraz poważnych infekcji. W badaniu chorzy otrzymywali ETA w dawce 0,4 mg/kg m.c. dwa razy w tygodniu. W pierwszej fazie badania prowadzonego metodą otwartą u 74% chorych stwierdzono poprawę wg ACR Pediatric 30. W drugiej fazie badania z ETA i placebo randomizowano chorych dobrze odpowiadających na leczenie w pierwszej fazie badania. Do trzeciej fazy badania prowadzonego metodą otwartą zgłosiło się 58 (84%) spośród 69 chorych pierwotnie biorących udział w badaniu. Spośród tych 58 osób 42 (58%) kontynuowało leczenie ETA przez 4 lata, a 26 chorych (45%) rozpoczęło 8 rok leczenia ETA. Lovell DJ, Reiff A, Ilonite NT et. all. Safety and efficacy of up to eight years of continuous etanercept therapy in patients with juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2008; 58: 1496-1504 SOPOT 17.09.2010
Badanie Lovella
Kryterium poprawy ACR 70 osiągnęło 100% pacjentów leczonych przez pełne 8 lat (11 na 11), natomiast 61% chorych uzyskało poprawę ACR 70 w całej grupie nadal uczestniczącej w badaniu (niezależnie od czasu obserwacji). Spośród całej grupy chorych (69) poddanych analizie skuteczności leczenia uzyskano następujące rezultaty, kryteria poprawy ACR 30, 50,70, 90 i 100 uzyskało odpowiednio wśród: 83%, 77%, 61%, 41% i 18% chorych. Według autorów osiągnięta poprawa nie zmniejszała się, wraz z wydłużaniem czasu obserwacji. Tylko 7 chorych wyłączono z badania z powodu braku efektów leczenia. U większości dzieci udało się odstawić dotychczasowe leczenie GKS, przy utrzymaniu stałej dawki MTX. U 16 osób uczestniczących w badaniu zanotowano 39 poważne zdarzenia niepożądane (SAEs), ryzyko wystąpienia poważnego zdarzenia niepożądanego wyniosło 0,12 na pacjenta/rok, nie wzrastało w miarę wydłużania czasu obserwacji. Ryzyko wystąpienia poważnej infekcji oceniono jako niskie. Nie stwierdzono przypadków gruźlicy, oportunistycznych infekcji, choroby nowotworowej, tocznia, demielinizacji ani zgonu. Lovell DJ, Reiff A, Ilonite NT et. all. Safety and efficacy of up to eight years of continuous etanercept therapy in patients with juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2008; 58: 1496-1504 SOPOT 17.09.2010
Rejestr niemiecki
Autorzy rejestru niemieckiego i austriackiego (Horneff G. i wsp.) obserwowali w badaniach porównawczych grupę 604 chorych na MIZS leczonych ETA, w tym 504 pacjentów w skojarzonej terapii MTX i ETA oraz 100 chorych pozostających wyłącznie w monoterapii ETA. Autorzy rejestru niemieckiego i austriackiego wykazali podobną skuteczność i tolerancję leczenia ETA w obu grupach chorych. Wykluczono z analizy tych chorych, którzy otrzymywali dodatkowo inne leki modyfikujące przebieg choroby [6,7]. Należy nadmienić, że w opracowaniu autorów niemieckich i austriackich uwzględniono chorych ze wszystkimi postaciami klinicznymi MIZS; największy procentowy udział mieli pacjenci z: wielostawowym MIZS (27%), z zapaleniem przyczepów ścięgien (27%) oraz nielicznostawowym MIZS (25%). Horneff G, De Bock F, Foeldvari I et all. Safety and efficacy of combination of Etanercept and Methotrexate compared to treatment with Etanercept only in patients with juvenile idiopathic arthritis (JIA). Preliminary data from the German JIA Registry. Ann Rheum Dis 2009; 68: 519-525 SOPOT 17.09.2010
Rejestr niemiecki
Parametry aktywności choroby ulegały znaczącemu zmniejszeniu w trakcie leczenia zarówno w grupie leczonych ETA i MTX, jak również w grupie leczonej tylko ETA. Po 12 miesiącach leczenia poprawę odpowiednio na poziomie ACR Pedi 30/50/70 uzyskało w grupie leczonych ETA i MTX: 81%/74%/62%, w grupie leczonych wyłącznie ETA: 70%/63%/45%. W całej grupie 604 leczonych chorych odnotowano 25 poważnych zdarzeń niepożądanych związanych z zakażeniem i 23 poważnych zdarzeń niepożądanych nie mających związku z infekcją. W grupie leczonej kombinacją ETA i MTX zanotowano 3 przypadki chorób rozrostowych. W grupie pacjentów na monoterapii ETA odnotowano 1 infekcyjne i 3 nieinfekcyjne poważne zdarzenia niepożądane, nie zarejestrowano wystąpienia choroby rozrostowej. Ryzyko wystąpienia poważnego zdarzenia niepożądanego było małe - 0,05 na pacjenta/rok w grupie leczonej ETA i MTX, a jeszcze mniejsze w grupie chorych leczonych tylko ETA 0,01 na pacjenta/rok. W ocenie autorów tolerancja leczenia według obu schematów terapeutycznych była porównywalna Horneff G, De Bock F, Foeldvari I et all. Safety and efficacy of combination of Etanercept and Methotrexate compared to treatment with Etanercept only in patients with juvenile idiopathic arthritis (JIA). Preliminary data from the German JIA Registry. Ann Rheum Dis 2009; 68: 519-525 SOPOT 17.09.2010
Comments