Neurotrasmettitore derivato dalla colina rilasciato dai neuroni pregangliari del sistema nervoso autonomo e da alcuni neuroni postgangliari del simpatico (ghiandole sudoripare e salivari).
Tutti i neuroni che rilasciano acetilcolina sono detti colinergici.
Acetilcolina Colina Acetilcolina
Funzione
Composti “classici”
Farmacologia ben nota
Poco usata in terapia a causa degli effetti collaterali
Biologia molecolare
Poco nota fino a tempi recenti
Possibilità di ottenere derivati con pochi effetti collaterali Acetilcolina
Trasporto
La colina è prontamente
trasportata nella cellula sui
terminali dell’assone
L’ acetilcolina no
Quindi . . .
L’aceticolina è probabilmente metabolizzata nello spazio sinaptico
La colina è trasportata nella cellula. . .
. . .trasformata in acetilcolina
. . .trasportata nelle vescicole Acetilcolina (ACh) Effetto locale:
Rapida idrolisi in plasma ad opera della colinesterasi
Scarsa penetrazione nei siti nicotinici
Non penetra nel CNS
Interazioni dell’ACh con i recettori L’acetilcolina produce due effetti: nicotinico e muscarinico.
L’effetto nicotinico, sui gangli, è analogo agli effetti provocati
dalla nicotina (stimolo e aumento del tono dei muscoli scheletrici).
Questi effetti sono bloccati dai sali di tetraetilammonio.
Gli effetti muscarinici sono simili a quelli prodotti da muscarina e
pilocarpina. Sui recettori postganglionici parasinaptici questi
effetti sono: inibizione cardiaca, vasodilatazione periferica,
contrazione delle pupille, aumento della salivazione e della
peristalsi intestinale.
Questi effetti sono bloccati dall’ atropina.
Interazioni dell’ACh con i recettori A partire dall’osservazione sulla diversità degli effetti, è stata avanzata l’ipotesi che questi effetti siano dovuti a differenti conformazioni assunte dalla molecola.
Nel caso dell’interazione con i recettori muscarinici, l’ACh assume una “conformazione muscarinica” responsabile degli effetti osservati.
Identiche considerazioni per i recettori nicotinici.
Interazioni dell’ACh con i recettori Attraverso i calcoli sugli orbitali molecolari sono state stabilite le
distanze interatomiche nelle conformazioni preferite dell’ACh e dei
suoi analoghi muscarina e nicotina. Acetilcolina Nicotina Muscarina
Interazioni dell’ACh con i recettori Ci sono evidenze che favoriscono l’ipotesi che ACh esista solo in una
conformazione preferita, quella “trans”, attraverso la quale interagisce
con i recettori.
L’azione dell’ACh è breve perché viene rapidamente idrolizzata dall’acetilcolinesterasi
L’azione duale è stata spiegata negli anni ’70 (Clothia):
nella sua conformazione preferita, l’ACh interagisce con entrambi
i recettori ma su zone differenti; con il nicotinico dalla parte carbonilica,
mentre con il muscarinico dalla parte del metile.
Recettori colinergici
recettori a 7-domini di transmembrana
5 sottotipi recettoriali
M1 – M5
pochi farmaci in uso terapeutico
molti effetti collaterali dovuti a farmaci agenti su altri recettori
Recettori Muscarinici
Effetti colinergici Stimolazione di siti recettoriali specifici
Molti agenti colinergici in clinica agiscono attraverso questo meccanismo
Inibizione dell’acetilcolinesterasi
Mediante questo meccanismo d’azione si ottiene l’accumulo di ACh nei siti di trasmissione colinergica.
Agenti colinergici
DEFINIZIONE:
Farmaci che producono effetti simili a quelli osservati durante la stimolazione delle fibre postganglioniche parasimpatiche, cioè farmaci che esibiscono i loro effetti attraverso la stimolazione dei recettori muscarinici periferici.
Agonisti colinergici; agonisti muscarinici, parasimpatomimetici
Analoghi dell’acetilcolina
Colinomimetici ad azione diretta Esteri colinergici
- Acetilcolina
Breve durata d’azione (metabolizzata dai sistemi enzimatici acetil e butirrilcolinesterasi)
Relativamente selettiva vs. i recettori muscarinici
Metacolina
Sensibile all’acetilcolinesterasi
Betanecolo
Muscarinico puro (scarsa attività cardiaca sui recettori M2). Stimolante della muscolatura liscia del tratto GI e della vescica.
Carbacolo
Potente agente nicotinico, causa rilascio di acetilcolina
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