FARMACOCINETICA Studio dell’evoluzione temporale delle concentrazioni di un farmaco e
dei suoi metaboliti nei diversi fluidi e nei tessuti dell’organismo mediante
l’analisi dei processi che regolano:
ASSORBIMENTO
DISTRIBUZIONE
METABOLISMO
ELIMINAZIONE
ADME
FARMACOCINETICA Studio dell’evoluzione temporale delle concentrazioni di un farmaco e
dei suoi metaboliti nei diversi fluidi e nei tessuti dell’organismo mediante
l’analisi dei processi che regolano:
ASSORBIMENTO
DISTRIBUZIONE
METABOLISMO
ELIMINAZIONE
ADME
OBIETTIVI: Sviluppare nuovi farmaci
Selezionare la via di somministrazione
Scegliere la migliore forma farmaceutica
Conoscere la capacità di accesso ad organi e tessuti
Conoscere le vie metaboliche
Caratterizzare i processi di eliminazione
Stabilire le relazioni con la risposta farmacologica
Migliorare i risultati dei trattamenti
DOSE ORALE TRATTO G.I. FEGATO CLEARANCE DOSE I.V. CIRCOLAZIONE
SISTEMICA ORGANO BERSAGLIO RECETTORE EFFETTO FARMACOLOGICO DISTRIBUZIONE
PERIFERICA CICLO DI UN FARMACO DOPO LA SOMMINISTRAZIONE
Passaggio dei farmaci attraverso le membrane biologiche
in funzione delle loro caratteristiche chimico-fisiche Caratteristiche del farmaco Passaggio attraverso le membrane biologiche PROCESSO PASSIVO Sostanze idrosolubili, non ionizzabili, con diametro molecolare inferiore a 4 Å (acqua, urea, alcool) - Filtrazione attraverso i pori Elettroliti deboli (la maggior parte dei farmaci) - Diffusione semplice della forma indissociata. Il trasferimento dipende dal pKa della sostanza e dal gradiente di pH ai due lati della membrana MECCANISMO DI TRASPORTO Sostanze idrosolubili non ionizzate con diametro superiore a 4 Å (glucosio) - Diffusione facilitata senza dispendio energetico per mezzo di un trasportatore Acidi e basi organiche ionizzate -Trasporto attivo con dispendio energetico mediante un trasportatore Proteine e, in generale, grosse molecole - Fagocitosi e pinocitosi (trasporto vescicolare)
LA MAGGIOR PARTE DEI FARMACI E’ ASSORBITA PER
DIFFUSIONE PASSIVA
DELLA FORMA NON-IONIZZATA
E’ molto importante la solubilità del farmaco nel doppio strato lipidico, misurata dal coefficiente di ripartizione che indica come un farmaco si distribuisce in una soluzione contenente H2O e olio:
Se > 1 il farmaco è lipofilo e diffonde facilmente
Se < 1 il farmaco è idrofilo e non diffonde facilmente COEFFICIENTE DI [farmaco] nella fase oleosa
= -----------------------------------
RIPARTIZIONE [farmaco] nella fase acquosa COEFFICIENTE DI RIPARTIZIONE Il coefficiente di ripartizione non è un parametro fisso, ma può variare in diverse situazioni,
per esempio:
per metabolismo del farmaco
la maggior parte dei farmaci sono acidi o basi deboli, quindi il coefficiente varia a seconda del pH dell’ambiente nel quale si trovano (questa variabile può essere sfruttata anche per aumentare la velocità di eliminazione: alcalinizzazione delle urine in caso di avvelenamento da barbiturici)
Un importante fattore di cui
tener conto in relazione alla
permeazione delle membrane è
che molti farmaci sono acidi o
basi deboli e, dunque, esistono sia
in forma ionizzata che non ionizzata.
PRINCIPALI VIE DI SOMMINISTRAZIONE ED ELIMINAZIONE
DEL FARMACO
ASSORBIMENTO GASTRICO DI UN SOSTANZA ACIDA
(es.: acido acetilsalicilico pKa = 3,4) Stomaco: pH = 1,4
Plasma: pH = 7,4
Riassumendo, l’entità dell’assorbimento di un farmaco dipende dal suo pKa, dalla sua lipofilia e dal pH del mezzo. Questi 3 parametri sono tra loro correlati nella cosiddetta ipotesi della ripartizione in funzione del pH Il tratto GI, al pari di altre membrane, si comporta come una barriera
lipofila
Acidi e basi sono assorbiti di preferenza in forma indissociata
La maggior parte dei farmaci è assorbita per diffusione passiva
La velocità di assorbimento e la quantità di farmaco assorbita sono
correlate al coefficiente di ripartizione: maggiore è la liposolubilità
maggiore è l’assorbimento
Acidi deboli e farmaci neutri possono essere assorbiti nello stomaco,
ma non le basi.
FATTORI CRUCIALI PER L’ASSORBIMENTO
DEI FARMACI Caratteristiche del farmaco: massa molecolare, stato fisico, carica,
stabilità, solubilità….
Proprietà dell’organismo: morfologia e dimensioni della superficie
assorbente, perfusione dell’area assorbente,
specie, razza, età, stato nutrizionale,
stato di salute………
Caratteristiche dell’esposizione: dose, via di somministrazione, durata
del contatto con la superficie
assorbente….
Fattori esogeni: formulazione, interazione con altre sostanze,
condizioni fisiche (es. temperatura)…..
La velocità di assorbimento varia a seconda della via di somministrazione utilizzata La concentrazione plasmatica di un farmaco nell’unità di tempo dipende dalla differenza tra la quantità assorbita e la quantità eliminata Il picco di concentrazione plasmatica di un farmaco dipende dalla velocità di assorbimento: più lento è l’assorbimento, più basso è il picco plasmatico
FATTORI CHE CONDIZIONANO L’ASSORBIMENTO
GASTROINTESTINALE Legge di azione di massa
Equazione di Henderson-Hasselbach
Fase farmaceutica (disintegrazione e dissoluzione)
Area superficiale di assorbimento
Velocità del flusso ematico
Resistenza al pH gastrico, agli enzimi dello stomaco, dell’intestino
e della flora intestinale
Trasporto specializzato
Circolo enteroepatico
L’assorbimento di farmaci dall’intestino è una funzione del pKa, per acidi e basi
tempo (ore) 1 2 3 4 5 concentrazione plasmatica digossina (ug/ml) A B C D VARIABILITA’ FARMACOCINETICA 3
2
1
0 Il grafico mostra l’andamento della concentrazione plasmatica di digossina in seguito a somministrazione allo stesso soggetto di 4 formulazioni commerciali di digossina prodotta da 3 ditte diverse (B e C sono formulazioni prodotte dalla stessa ditta) LA DIVERSA BIODISPONIBILITA’ PROVOCA PICCHI PLASMATICI DIVERSI SIA IN TERMINI QUANTITATIVI CHE TEMPORALI
Riassumendo…….. Farmaci a bassa solubilità lipidica, inclusi acidi e basi forti,
sono generalmente poco assorbiti dall’intestino.
Alcuni farmaci sono assorbiti grazie a sistemi di trasporto
(carrier protein).
L’assorbimento intestinale dipende da molti fattori:
- motilità gastrointestinale;
- pH gastrointestinale;
- dimensione delle particelle;
- interazioni fisico-chimiche con i contenuti intestinali
(ad es. l’interazione tra Ca2+ e tetracicline).
La biodisponibilità è la frazione di dose ingerita che accede
alla circolazione sistemica.
Può essere bassa per assorbimento incompleto, o perché il
farmaco viene metabolizzato nell’intestino o nel fegato prima di
raggiungere la circolazione sistemica. Riassumendo…….. La bioequivalenza implica che, se una formulazione di
un farmaco viene sostituita con un’altra, non si dovrà
riscontrare alcun effetto indesiderato e/o imprevisto.
LA BARRIERA EMATOENCEFALICA
L’endotelio dei vasi cerebrali ha caratteristiche morfologiche e funzionali tali da costituire la barriera ematoencefalica che impedisce l’ingresso nel liquido interstiziale cerebrale di qualunque sostanza incapace di diffondere liberamente attraverso le membrane
La Barriera Emato-Encefalica Contribuisce all’omeostasi del SCN I CAPILLARI DEL SNC SONO SIGILLATI DA GIUNZIONI SERRATE I gas respiratori ed alcune molecole liposolubili diffondono liberamente.
Le sostanze nutritive vengono trasportate attivamente.
Quelle che potrebbero turbare l’omeostasi del SNC vengono bloccate.
GLI ASTROCITI SVOLGONO UN RUOLO FONDAMENTALE NEL PROMUOVERE LE GIUNZIONI SERRATE
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