Drug Discovery by design
Nuove strategie di drug design
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Nuove strategie di drug design
Drug Discovery by design
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Drug Discovery by design Strategie attuali di supporto al chimico
farmaceutico nella selezione
del lead compound e dei suoi analoghi:
SAR
QSAR
Analisi di Hansch
Molecular modelling
Chimica combinatoriale e parallela
Drug Design - SAR E’ ormai assodato che la “forma” (shape) di una molecola è il fattore più
importante che influenza l’attività biologica. I gruppi strutturalmente rigidi sono i gruppi insaturi (esteri, ammidi, sistemi
alifatici coniugati e anelli aromatici ed eteroaromatici).
Il binding al sito “target” di gruppi rigidi dà informazioni su:
Forma del sito;
Natura delle interazioni;
Conformazione del complesso ligando-sito. Esempi di strutture rigide: Procaina (anestetico locale) Selegiline (inibitore MAO)
Drug Design Conformazione:
la flessibilità delle strutture di ligando e recettore permette l’interazione del
ligando con i vari sottotipi recettoriali (Schueler, 1950s).
Un ligando assume diverse conformazioni quando si lega a diversi sottotipi
recettoriali (Archer, 1960s) syn-acetilcolina anti-acetilcolina Attività nicotinica Attività muscarinica Analoghi rigidi permettono
il binding selettivo e quindi
la generazione di farmaci
molto attivi con ridotti
effetti collaterali
Drug Design Restrizioni conformazionali:
Possono essere introdotte sulle molecole mediante:
sostituenti ingombrati
piccoli sistemi ciclici La scelta della struttura deve essere attentamente valutata per non far
perdere alla nuova molecola l’attività biologica (impossibilità di interazione
con il sito target). I dati biologici ottenuti da analoghi con restrizioni conformazionali servono a determinare la conformazione più bioattiva del ligando.
La chimica computazionale è un ottimo supporto nella scelta delle strutture.
Drug Design Esempi : Restrizione conformazionale
con un anello Ingombro sterico tra atomi di H Istamina 1 2 Restrizione conformazionale
con un anello Dopamina
Drug Design Configurazione:
I centri configurazionali impongono rigidità alla parte di molecola sulla quale
sono posizionati.
Generano isomeri ottici e geometrici.
Stereoisomeri biologicamente attivi hanno attività differenti in termini di
potenza e/o selettività. Primo stereoisomero Secondo stereoisomero Esempio Attivo Stesse potenza e attività Isomeri R e S della clorochina Attivo
Stessa attività
Minore potenza E-Dietilstilbestrolo: estrogeno
Z-Dietilstilbestrolo : 7% attività di E Attivo
Diversa attività S-Ketamina: anestetico
R-Ketamina: psicotico Attivo
Nessuna attività
S-a-Metildopa: ipertensivo
R-a-Metildopa: inattivo Attivo
Attivo ma con diversi effetti collaterali S-Talidomide: sedativo, teratogeno (s.e.)
R-Talidomide: sedativo, non teratogeno (s.e.)
Drug Design e ancora…..
Drug Design (SAR) RELAZIONI STRUTTURA-ATTIVITA’ (SAR) Molti farmaci agiscono su un sito specifico (enzima o recettore).
Composti con strutture simili spesso tendono ad avere attività
farmacologica simile. Tuttavia, essi possono differire in potenza e in
effetti collaterali e, talvolta, anche in attività. Queste differenze correlate alla struttura sono comunemente note
come relazioni struttura-attività (SAR). Lo studio SAR di un lead compound e dei suoi analoghi serve a determinare
le parti della struttura responsabili dell’attività biologica, cioè il
“FARMACOFORO”.
DEFINIZIONE
“A pharmacophore is defined as the ensemble of steric and electronic requirements, in a class of biologically active compounds, necessary to ensure the biological activity; in general, pharmacophore can be considered the ensemble of steric and electronic requirements necessary to ensure positive interactions between a biologically active molecule and its target. The assumption, in a pharmacophore study, is that all compounds in a training set share the same mechanism and interact with the same biological target.”
Drug Design (SAR)
Drug Design (SAR) Le SAR sono di solito determinate apportando minimi cambiamenti alla
struttura del lead e valutando l’effetto del cambiamento sull’attività
biologica.
Necessità di sintetizzare un gran numero di analoghi. Cambiamenti strutturali tipici:
Modifica di dimensione e forma dello scheletro di atomi di C.
Modifica della natura e del grado dei gruppi sostituenti.
Stereochimica del lead.
Drug Design (SAR) Modifica di dimensione e forma dello scheletro di atomi di C:
modifica del numero di gruppi metilenici nelle catene e negli anelli;
aumento o diminuzione del grado di insaturazione;
introduzione o rimozione di un sistema d’anello L’aumento del numero di gruppi –CH2 in una catena o in un anello aumenta la
lipofilicità del composto e può essere causa di aumento dell’attività (migliore
penetrazione della membrana cellulare) o di diminuzione (scarsa solubilità
in ambiente acquoso). L’inserimento di catene ramificate, di anelli di diverse dimensioni e la
sostituzione di catene per anelli può influenzare la potenza e il tipo di
attività biologica degli analoghi. Modifica del numero di gruppi metilenici nelle catene e negli anelli
a) Chiusura/apertura di cicli
Oxeladin >>> Carbetapentano Antitosse
Drug Design (SAR) Clorpromazina
(antipsicotico) Clomipramina
(antidepressivo)
Aumento o diminuzione del grado di insaturazione
La rimozione di un doppio legame aumenta il grado di flessibilità di una molecola.
L’introduzione di un doppio legame, invece, aumenta la rigidità della struttura.
Gli isomeri geometrici E e Z , inoltre, possono avere diverse attività biologiche.
Il legame C=C determina maggiore reattività e maggiore sensibilità della molecola all’ossidazione metabolica.
In generale:
Modifica della stereochimica / modifica delle proprietà chimico-fisiche
Drug Design (SAR)
Drug Design (SAR) Fenotiazine
(antipsicotici) Dibenzoazepina
(antidepressivo) Diversa attività biologica: Diversa potenza: Cortisolo 30 volte meno attivo di Prednisolone
Vinilomologia (o vinilogia) (Claisen 1926)
Le proprietà biologiche non cambiano quando si introduce come spaziatore un sistema coniugato (gruppi imminici, vinilici, aromatici ed eteroaromatici) tra due sostituenti X e Y.
Anestetici (analoghi della procainammide)
Drug Design (SAR) I cicloviniloghi della procainammide sono più stabili al metabolismo. Inoltre è stato possibile dissociare (vinilogo meta) l’azione anestetica locale da quella antiaritmica
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